Boundless: 邢怡铭教授，感谢你今天接受我们的访问。可以先为大家简介一下，你的团队最近在《自然 - 生物技术》期刊上所发表的研究突破吗？
邢教授：当然可以。我们在科大的化学及生物工程学系团队，与生命科学部副教授翟元梁教授携手开发全球首的DNA引导的CRISPR-Cas系统，实现可编程的RNA靶向和切割。
这套新系统可以扭转传统 CRISPR系统以RNA作为引导，靶向目标DNA的方式， 能为RNA靶向治疗及诊断开辟新路径。
Boundless: CRISPR系统到底是什么？
邢教授：CRISPR的全称是「常间回文重复序列丛集关联蛋白」，是科学家赖以选择性裁剪和编辑生物基因的工具。
Boundless: DNA引导的CRISPR-Cas系统确是一项重大突破。你可以为大家介绍一下其运作原理吗？
邢教授：你可以将CRISPR-Cas系统视为一套全球定位导航系统。RNA导向分子就像你输入的地址，而Cas蛋白就是前往该地址（即DNA目标）的汽车。传统检测平台包括SHERLOCK及DETECTR，均依赖RNA作为指引地址。我们则发展了一套新方法，将此机制反转。通过设计一种名为「CRISPR DNA」（ crDNA ）的人工合成分子，我们成功将Cas12a蛋白重新编程，使其能够以DNA作为引导，指引Cas蛋白靶向不同的RNA分子。我们以此为基础，建构了名为「SLEUTH」（利用靶向水解进行特定基因座评估）的新型检测平台。我们也正在把这项技术应用于操控细胞内RNA。
Boundless: 你们通过那些科学验证来得出这些成果？
邢教授：我们取得突破的关键是把传统CRISPR系统中两个通常结合在一起的功能分离：「启动」讯号（即PAM序列）和承载「资讯」的地址。通过设计出一段能模仿PAM序列的短链DNA，我们成功制造出一种蛋白复合物，可以识别并切割任何选定的RNA目标
Boundless: 能请你为我们详细解说一下这张图吗？
邢教授：这张图片展示了我们新研发的DNA引导的CRISPR-Cas系统，它能实现RNA靶向。图中央的紫色结构是Cas12a 蛋白，蓝色那条DNA链则是可编程的 DNA 导向分子，它负责带领Cas12a蛋白去寻找橙色的 RNA 目标。与传统依赖 RNA 导向的 CRISPR 系统不同，我们改用 DNA 来下达指令，使Cas12a能精准识别 RNA。它的优点是能在单一平台上完成多种任务，如图右侧所示，这个系统既能进行高灵敏度的 RNA 检测，也能实现精准的 RNA 调控，即对 RNA 进行编程干预。
Boundless: 你提到伙拍翟教授。你们的合作如何促成此次研究？
邢教授：这次合作意义重大。翟教授在结构生物学上的专业水平让我们能在分子层面验证我们所设计的系统。正如他所说，我们通过在原子层级看到人工合成的DNA导向分子与Cas12a蛋白如何互动，清楚展示了人工智能驱动设计与结构生物学如何携手合作，相辅相成。
Boundless: 与目前的RNA导向系统相比，DNA导向系统有甚么优势？
邢教授：有多项主要优势。第一，DNA导向系统较为稳定，例如合成DNA在化学上比RNA稳定得多。DNA导向分子在室温下即可保持稳定，大大减低供应链复杂度。
第二，成本更低：人工合成DNA的成本远低于人工合成RNA，因为RNA合成需要更多化学保护步骤以及冷链运输。
第三，精准度更高：我们的系统可以分辨目标RNA序列中仅相差一个核苷酸的差异。这是传统RNA干扰技术技术难以企及的。
第四，应用范围更广：RNA干扰技术主要用於信使RNA沉默，但新系统原则上可以广泛应用於靶向任何RNA分子，例如微型RNA及长链非编码RNA，这些非编码RNA近年被认为是疾病关键调控因子。
第五，治疗更安全：与现有靶向RNA的CRISPR工具（如Cas 13 ）相比，我们的Cas 12a系统在细胞内的脱靶切割更少，意味副作用更少，对未来治疗应用的安全性至关重要。
Boundless: 新系统可以如何提升公众健康水平，尤其在本地区而言？
邢教授：香港及周边地区曾受到多种病毒性病原体如非典、流行性感冒及新冠病毒等侵扰。许多这类病毒的基因组由RNA构成，或依赖RNA中间体进行复制。能够精准切割这些RNA分子的DNA导向CRISPR工具，可望为新一代抗病毒干预疗法奠定基础。
Boundless: 这项技术的下一个方向是什么？
邢教授：科大已为此创新技术申请两项美国临时专利。我们正致力研究将其应用于RNA诊断检测、抗病毒治疗、活细胞RNA成像、可编程的RNA转录调控。我们计划未来三年内，把SLEUTH平台扩展应用於其他呼吸道病毒的检测，并探索其在液体活检的应用潜力，以识别癌症中的循环RNA生物标志物。与此同时，我的博士生及论文共同第一作者吴小龙正尝试将这项技术扩展至抗病毒干预及RNA成像。这些研究将与科大新成立的医学院，以及与转化医学与RNA疗法的发展趋势高度契合。
Boundless: 最后你还有甚么讯息想与科研界及公众分享？
邢教授：这项研究显示了通过重新思考基础的生物学范式，例如在CRISPR中反转导向-标靶的关系，我们可以为可编程分子工具开启全新的设计空间。通过结合工程学、人工智能模组以及结构生物学，我们可以加速创新步伐，从而更有效地应对全球最迫在眉睫的健康挑战。我们非常期待把这个平台转化为更实用的工具，让诊断更便捷、治疗更安全、防疫更坚实。我们对其潜力充满信心。
Boundless: 邢教授，感谢你与我们分享这项具突破性的工作。
邢教授：谢谢你。我很荣幸能与这组才华出众的团队携手合作。我们很期待见到这项技术能如何服务社会。
